Имеющиеся на сегодняшний день противоретровирусные препараты подавляют процесс размножения вируса настолько успешно, что количество вируса в крови падает ниже уровня, при котором применяющиеся в обычной клинической практике тесты в состоянии его определить. Однако очень небольшое количество вируса остается, и его можно измерить с помощью специальных, особо чувствительных методов.

Возникает вопрос: чем объясняется это небольшое присутствие вируса? С одной стороны, известно, что в некоторых клетках вирус может долгое время находиться в неактивном, латентном состоянии. При этом лекарства не способны повлиять на вирус внутри таких резервуаров, поскольку препараты воздействуют только на активный, размножающийся вирус. С другой стороны, некоторые ученые высказывали предположение, что сохранение небольшого количества вируса - резидуальная виремия - может быть связано с недостаточной эффективностью лекарств.

Роберт Силикано (Robert Siliciano) утверждает, что современные препараты максимально эффективны. Он убежден, что полностью уничтожить вирус возможно, но для этого надо научиться влиять на него в резервуарах, где он "прячется" в неактивном состоянии. По мнению ученого, необходимо глубже изучить этот процесс и точно установить, какова природа скрывающих вирус резервуаров.

Во время конференции в Монреале доктор Силикано встретился с журналистами и рассказал о сути своей работы. После выступления Роберт Силикано ответил на несколько вопросов из зала. Ниже мы приводим полный текст беседы.

Выступление Роберта Силикано: Тема моего сегодняшнего выступления - новый взгляд на эффективность ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии). Как вам известно, у пациентов, для которых терапия оказывается действенной, вирусная нагрузка становится неопределяемой - то есть ниже уровня определения существующих клинических исследований. Однако с помощью специальных методик, разработанных Джоном Коффином (John Coffin) и другими учеными, все же можно обнаружить очень малое количество свободных вирионов в плазме. Это явление называется резидуальной виремией.

Специалисты никак не могли прийти к единому мнению: либо вирус просто выходит из некоего стабильного резервуара - один из вариантов такого процесса уже давно изучает наша лаборатория, либо же речь идет о постоянном воспроизводстве вируса, которое происходит из-за того, что на самом деле препараты не полностью подавляют его размножение. Второе объяснение очевидным образом дает повод для беспокойства, поскольку встает вопрос о вероятности развития резистентности.

Я попробую доказать, что резидуальная виремия связана с высвобождением вируса из стабильных резервуаров. Мы провели непосредственный анализ резидуальной виремии и не нашли подтверждений предположению о том, что она постепенно развивается со временем. Напротив, мы видим как минимум два различных вероятных источника: латентный резервуар в Т-клетках, давно нами описанный, и еще один резервуар - какой именно, мы пока установить не смогли. В свете перспектив полного устранения вируса данный вывод весьма неприятен.

Тем не менее, на мой взгляд, оптимизм должно внушать уже то, что нет признаков постоянного размножения вируса. Действительно, специалисты в нашей области давно предлагали провести эксперимент, который дал бы окончательный ответ: попробовать усилить воздействие на вирус. Можно взять пациента, для которого терапия эффективна, добавить к комбинации четвертый препарат, и посмотреть, будет ли резидуальная виремия - то есть ничтожно малое количество вируса, остающееся в крови - становиться еще меньше.

Мы провели такое исследование в сотрудничестве с Джоном Коффином и другими коллегами. Оказалось, что если добавить еще один препарат, резидуальная виремия не изменяется. Это означает, что достигнут теоретический предел эффективности противоретровирусной терапии. Дальнейшее снижение вирусной нагрузки с помощью противоретровирусных препаратов невозможно, потому что наблюдаемое небольшое количество свободного вируса в плазме не связано с новыми циклами размножения. Источником вируса являются клетки, куда вирус попал еще до начала лечения. Таким образом, если мы хотим полностью избавиться от вируса, необходимо решить вопрос этих стабильных резервуаров.

Хорошая новость состоит в том, что имеющиеся сегодня в нашем распоряжении лекарства при условии соблюдения режима лечения полностью прекращают размножение вируса. Многим это пока кажется сомнительным, и работа, которую я сегодня представляю, в большой степени состоит из объяснений данного тезиса с точки зрения фармакологии. По нашему мнению, при анализе эффективности противоретровирусных препаратов упускается из виду один аспект - крутизна кривой "доза-реакция" (то есть насколько сильно меняется эффективность препарата в зависимости от дозы).

С учетом этих данных оказывается, что на самом деле препараты намного эффективнее, чем мы думали. Один пример: некоторые из лучших ингибиторов протеазы способны сократить вирусную нагрузку за один жизненный цикл вируса на 10 log (десять раз по десять). Количество вируса сокращается в 10 миллиардов раз. Раньше это не было очевидно, поскольку не существовало соответствующего способа измерения. Мы полагаем, что правильное измерение эффективности противоретровирусных препаратов позволит лучше подбирать комбинации лекарств, особенно для пациентов с резистентностью. Если мы будем точно знать, в каких количествах размножается вирус и насколько каждый препарат сдерживает или помогает сдерживать воспроизводство вируса, мы сможем более рационально подходить к выбору лекарств.

Вопрос первого журналиста: В конечном счете, по вашему мнению, следует ли продолжать попытки добиться полного уничтожения вируса, о котором вы говорите? Или на самом деле надо развивать фундаментальные исследования, которые помогут нашему организму физически сосуществовать с вирусом?

Ответ Роберта Силикано: По-моему, мы должны искать пути к полному уничтожению вируса. Первый шаг к этому - прекратить размножение вируса, и я бы сказал, что благодаря усилиям всех, кто участвовал в разработке ВААРТ, этот шаг мы уже сделали. Остается, повидимому, гораздо более трудная задача - обнаружить все стабильные резервуары (нам известно, что таких резервуаров, по меньшей мере, два) и найти способ уничтожить их. Сейчас многие настроены постараться достичь этой цели.

Вопрос второго журналиста: Как это повлияет на время начала терапии? Продолжается ли заполнение резервуаров в острой стадии инфекции, и не будет ли лучше начинать лечение немедленно?

Ответ Роберта Силикано: Хороший вопрос. Мы изучали пациентов, которые получали терапию во время острой стадии инфекции - во время симптоматической первичной ВИЧ-инфекции - а потом продолжали лечение в течение нескольких лет: резервуары у них уже были заполнеными. Возможно, если успеть начать очень-очень рано, удастся до некоторой степени сократить количество вируса в резервуарах. Не исключено, что позднее начало лечения увеличивает это количество. Но я не думаю, что проблему удастся решить таким способом.

Вопрос третьего журналиста: Вы знаете, сколько процентов вируса в известных резервуарах и сколько - в неизвестных?

Ответ Роберта Силикано: Примерно у половины пациентов, которых мы изучали, резидуальная виремия более чем на 50% связана как раз с неустановленным резервуаром. Зато у других пациентов мы этого не наблюдаем. Так что предстоит еще много работы. Проблема в том, что такие исследования проводить крайне тяжело, потому что при эффективной терапии среднее количество вируса в крови примерно одна вирусная частица на миллилитр плазмы. Чрезвычайно трудно собирать вирус и анализировать его. Самое большее, что можно сказать сейчас - примерно у половины пациентов преобладает резидуальная виремия из неустановленного источника.

Четвертый журналист: Интересно, есть ли у вас какие-то мысли относительно природы этого загадочного резервуара?

Роберт Силикано: На данный момент наша гипотеза состоит в том, что инфицируется клетка-предшественник моноцитов или макрофагов, а потом уже инфицированная клетка образует новые. При этом вирусный геном безо всяких изменений копируется в клетках-потомках, которые дальше воспроизводят тот же вирус. Об этом можно говорить, поскольку преобладающие в плазме вирусы обладают одной уникальной особенностью - они очень олигоклональны (то есть происходят от очень ограниченного количества предков), что весьма необычно для ВИЧ-инфекции. ВИЧ склонен сильно видоизменяться, потому наличие олигоклональных, похожих вирусов - очень необычное явление. Одно из возможных объяснений этому - деление клетки, при котором встроенный вирусный геном копируется без ошибок. Но клетка-источник нам не известна. Нам не удается обнаружить такие клетки в крови.

Вопрос второго журналиста: Почему вирус не продолжает заполнять эти резервуары при дальнейшем размножении?

Роберт Силикано: У пациентов на терапии? Если вирус продолжает размножаться в отсутствие лечения или при неэффективности препаратов, то в эти резервуары будет попадать генетическая информация вируса. Но покоящиеся Т-клетки - это очень небольшой латентный резервуар, одна клетка из миллиона. И процесс, в ходе которого эти резервуары возникают, очень непроизводителен. Если размножение вируса подавляется до уровня ниже 50 копий на миллилитр, вирус просто не попадает в новые клетки. Вирус в резервуарах не обновляется. Остается тот же вирус, который был при начале терапии. Высказывалось предположение, что резервуары пополняются постоянно. Мы специально исследовали этот вопрос, и такого не обнаружили.

Итак, подытоживая диалог с ученым, хочется отметить, что мы располагаем очень эффективным средством борьбы с вирусом - противоретровирусными препаратами. Терапия оказалась даже более эффективной, чем думали сначала. По мнению AIDS.ru, безусловно, это прекрасная новость. Также теперь ясно, что вирус не выводиться из организма полностью потому, что ему удается найти убежище в некоторых типах клеток. Уже известны некоторые из этих резервуаров, другие же пока не обнаружены, хотя имеются гипотезы относительно их природы. Остается пожелать ученым успеха в дальнейших исследованиях, которые, хочется надеяться, приведут к окончательной победе над ВИЧ.